挑戰(zhàn)專利壁壘 仿制藥也需要?jiǎng)?chuàng)新

來(lái)源：中國(guó)制藥網(wǎng)    發(fā)布時(shí)間：2015-12-28 09:17:00　　瀏覽：2068

仿制藥是指與商品名藥在劑量、安全性和效力(不管如何服用)、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的一種仿制品。世界上將有150種以上總價(jià)值達(dá)340多億美元的專利藥品保護(hù)期到期。到期以后，其他國(guó)家和制藥廠即可生產(chǎn)仿制藥。然而，在專利藥尚未到期之前，仿制藥一旦投入臨床試驗(yàn)就很容易被專利方控告侵權(quán)。所以，為突破專利壁壘，仿制藥的研發(fā)也必須得創(chuàng)新。

日前，作為公立醫(yī)院藥品采購(gòu)新機(jī)制的重要組成部分，對(duì)專利藥和獨(dú)家生產(chǎn)藥品的國(guó)家藥價(jià)談判試點(diǎn)正式啟動(dòng)，涉及3種疾病的5個(gè)藥品(見圖表)納入首批試點(diǎn)范圍，其中排名第一位的是用于治療多發(fā)性骨髓瘤的來(lái)那度胺，這也使得該藥再次引起業(yè)內(nèi)外的高度關(guān)注。

近日，記者通過(guò)采訪也了解到，雙鷺?biāo)帢I(yè)的來(lái)那度胺制劑目前已完成驗(yàn)證性臨床研究，并于2014年11月18日在國(guó)內(nèi)第一家申報(bào)生產(chǎn)，已經(jīng)進(jìn)入國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥審中心審評(píng)。該藥一旦上市，意味著來(lái)那度胺具備合法基礎(chǔ)，在我國(guó)上市提前了近10年時(shí)間。

攻破核心技術(shù)

來(lái)那度胺是美國(guó)Celgene公司開發(fā)的新一代抗腫瘤藥，主要用于治療骨髓增生異常綜合癥和多發(fā)性骨髓瘤。2005年12月27日，F(xiàn)DA通過(guò)快速審批程序批準(zhǔn)該藥上市。2006年6月29日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)該藥聯(lián)合地塞米松治療預(yù)先接受過(guò)至少一種治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。在今年2月17日和2月20日，美國(guó)FDA和歐盟EMA相繼擴(kuò)展了來(lái)那度胺的治療適應(yīng)癥——和地塞米松聯(lián)合使用作為一線用藥治療多發(fā)性骨髓瘤。

據(jù)了解，美國(guó)Celgene公司的來(lái)那度胺上市后，印度Natco公司(Lenalid®)也在本國(guó)生產(chǎn)銷售來(lái)那度胺膠囊。目前，我國(guó)尚無(wú)國(guó)產(chǎn)來(lái)那度胺制劑合法上市，僅有美國(guó)Celgene公司的進(jìn)口產(chǎn)品銷售。

在中國(guó)專利數(shù)據(jù)庫(kù)中，可以檢索到Celgene公司在中國(guó)申請(qǐng)了29件與來(lái)那度胺相關(guān)的專利，且其中部分核心專利的有效期2024年才到期。這也導(dǎo)致目前國(guó)內(nèi)很多申報(bào)的公司都沒(méi)有開展臨床試驗(yàn)，因?yàn)橐坏┣址该绹?guó)Celgene公司本品核心專利的來(lái)度胺膠囊產(chǎn)品上市，就可能面臨著Celgene公司發(fā)起的訴訟，一旦被判專利侵權(quán)將面臨巨額的專利罰金。

鑒于以上情況，若要開發(fā)來(lái)那度胺，就需要發(fā)明一條與Celgene公司合成專利路線不同的合成來(lái)那度胺的方法，以及發(fā)明新的晶型以及充分注意其他專利對(duì)本品的開發(fā)限制。雙鷺?biāo)帢I(yè)子公司——南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司總經(jīng)理、技術(shù)總負(fù)責(zé)人許永翔表示，他們目前完成臨床試驗(yàn)申報(bào)的來(lái)那度胺采用了一條全新的路線，該發(fā)明已于2009年被國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局成功受理。同時(shí)，他們還發(fā)明了來(lái)那度胺的三種新的多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，也于2009年10月被國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局成功受理。許永翔透露：“為了加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，目前來(lái)那度胺已在美國(guó)、歐洲、韓國(guó)、日本、澳大利亞、印度等國(guó)家申請(qǐng)了專利，部分專利已在美國(guó)、歐洲、韓國(guó)、日本、澳大利亞獲得專利授權(quán)。”

很難形成模式

雙鷺?biāo)帢I(yè)的來(lái)那度胺制劑成果意味著我國(guó)本土企業(yè)成功挑戰(zhàn)了Celgene本品的專利壁壘及限制。實(shí)際上，近年來(lái)國(guó)內(nèi)制藥研發(fā)企業(yè)挑戰(zhàn)專利并非新鮮事。石藥集團(tuán)挑戰(zhàn)了瑞士諾華公司的“格列衛(wèi)”(13000元/盒，每個(gè)月2盒)，開發(fā)出一種新的甲磺酸伊馬替尼晶型，為M晶型，突破了晶型專利，形成了自己的產(chǎn)品諾利寧，目前市場(chǎng)價(jià)為1200元/盒。

全國(guó)政協(xié)委員、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所教授張永祥認(rèn)為，從目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的醫(yī)藥研發(fā)水平來(lái)看，已經(jīng)有了全面的更新，但整體來(lái)看距規(guī)范開發(fā)還差得很遠(yuǎn)。他認(rèn)為，在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，我國(guó)藥物研發(fā)仍然會(huì)以仿制為主，但由于產(chǎn)品專利的多重保護(hù)性，也決定了我們對(duì)此絕對(duì)不能照搬照抄，但這種仿制創(chuàng)新的方式是可以進(jìn)行有益的探索。

許永翔也指出，在藥品研發(fā)的過(guò)程中，有兩種晶型特別難開發(fā)：一種是遇水及有機(jī)溶媒都特別好溶的，一種就是特別不好溶的，伊馬替屬于前者，來(lái)那度胺屬于后者。他表示，在仿藥創(chuàng)新挑戰(zhàn)專利的研發(fā)過(guò)程中，一定要注意多重專利保護(hù)的范圍和時(shí)間，不能化合物到期之后就百無(wú)忌憚地照著原研開發(fā)?；衔?、適應(yīng)癥、制備路線及關(guān)鍵中間體、晶型、藥用組合物都要對(duì)比，并且要引起高度重視。

這種挑戰(zhàn)專利進(jìn)行創(chuàng)新的方式，是否會(huì)成為中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的一種模式，還僅僅是個(gè)案?許永翔認(rèn)為，從目前來(lái)看，這種挑戰(zhàn)專利的創(chuàng)新方式可能還僅僅是一個(gè)個(gè)案，這種藥物創(chuàng)新的成功需要長(zhǎng)期的積淀，而且這種多晶型所需要考慮的因素太多，特別是在多重專利的保護(hù)下，要想挑戰(zhàn)成功并非易事。

對(duì)此，石藥集團(tuán)中央藥物研究院副院長(zhǎng)楊漢煜也指出，創(chuàng)新需要時(shí)間和空間：仿制藥創(chuàng)新需要對(duì)原研產(chǎn)品進(jìn)行系統(tǒng)分析，找到關(guān)鍵因素，需要通過(guò)前期經(jīng)驗(yàn)積累、大量細(xì)致的工作來(lái)解決問(wèn)題，而粗制濫造、快速搶仿是不利于創(chuàng)新的。

另外，張永祥也呼吁，政府相關(guān)部門要為創(chuàng)新提供保障，要讓社會(huì)獲得創(chuàng)新帶來(lái)的好藥，特別是對(duì)于一些臨床急需的藥物，應(yīng)該盡快讓患者受用。同時(shí)，在創(chuàng)新過(guò)程中，也要保障企業(yè)創(chuàng)新所帶來(lái)的利益，這樣才能讓企業(yè)有動(dòng)力去不斷創(chuàng)新，而現(xiàn)在的審評(píng)、醫(yī)保、醫(yī)療等配套政策有待大幅度提升。

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